Pour les professionnels

Elle a été conçue par le Dr. BOURLA et le Dr. LORIMY (tous deux bénéficiaire d’une certification européenne en Stimulation Magnétique Transcrânienne accrédité par la European Union of Medical Specialist UEMS). Voir les mentions légales

Sommaire
(cliquez sur un titre pour accéder à la partie en question)

1. Principes de la technique
2. Recommandations internationales
3. Guidelines utilisées en France
4. FDA and CE agreement
5. Principales études dans la dépression
6. Principales études et recommandations dans la douleur
7. Demande d’informations complémentaires

Par ailleurs une veille bibliographique au format « Blog » est proposé et accessible ici :

Cette veille comprend des articles récents sur la neurostimulation, mais également des articles plus généraux sur les actualités en psychiatrie

Principes de la technique

La Stimulation Magnétique Transcrânienne (rTMS) est une technique de stimulation cérébrale (neurostimulation / neuromodulation) au même titre que la Stimulation Transcrânienne à Courant Direct (tDCS), l’électroconvulsivothérapie (ECT), la Stimulation du Nerf Vague (VNS) ou encore la Stimulation Cérébrale Profonde (DBS).

Contrairement à ce que peut laisser croire son intégration récente en France, cette technique est en réalité assez ancienne, ce qui permet d’avoir un recul important sur ses effets tant thérapeutiques qu’indésirables. De nombreux scientifiques ont participé à son élaboration et nous allons ci-dessous citer quelques étapes marquantes de son développement.

Timeline de développement

1831 – Michael Faraday (Londres), physicien et chimiste, décrit le principe d’induction électromagnétique qui stipule qu’un champ magnétique, selon certaines conditions, peut produire un courant électrique dans un élément conducteur à proximité.

1896 – Jacques-Arsène d’Arsonval (Paris), médecin et physicien, inventeur du galvanomètre, de la diathermie et d’un des premiers téléphones fonctionnels, décrit pour la 1ère fois l’effet d’un champ magnétique pulsé sur le cortex cérébral. En appliquant 2 bobines de chaque côté de la tête

1903 – Adrian Pollacsek et Berthold Beer (Vienne), furent les premiers à déposer un brevet décrivant l’application d’une bobine magnétique sur le crane à des fins thérapeutiques (« Magnetotherapy using magnetic fields produced by coils, including single turn loops or electromagnets »).
Voir Figure 1.

1910 – Silvanus Phillips Thompson (York), professeur de physique anglais, réussit à induire des phosphènes (mais aussi des vertiges) chez des sujets soumis a un champ magnétique (probablement par stimulation rétinienne plus que par stimulation corticale).

1959 – Alexander Kolin (Los Angeles) réussi à provoquer une contraction musculaire à la suite d’une stimulation magnétique du nerf sciatique chez une grenouille, c’est le précurseur des Potentiels Evoqués Moteurs, répliqué en 1965 chez l’homme par Bickford & Fremming.

1985 – Anthony Barker (Sheffield), physicien anglais, développa le premier stimulateur magnétique dans une forme très proche des neurostimulateurs actuels. Avec son équipe il documenta chez l’homme des mouvements de l’abducteur du pouce induit par la stimulation du cortex moteur. Ces travaux ouvrent la voie à la cartographie des aires motrices du cerveau.

1987 à 1996 : début des études sur la dépression

1987 : Bickford constate une élévation de l’humeur chez les patients sains

1993 : 1ère étude (Hoflich) étude avec un pulse unique sur 3 sites et 2 patients

1995 : 2nd étude (Kolbinger) études sur des salves de 0,25 à 0,5 Hz sur 15 patients

1995 : 3ème étude (Georges) étude en 20 Hz à 80% du SM sur 6 patients

1996 : 4nd étude (Pascual-Leone) études de la stimulation répétée du cortex préfrontal dorsolatéral

2002 – Santé Canada (équivalent du Ministère de la Santé Canadien) : 1ère autorisation d’un neurostimulateur pour une utilisation clinique.

2008 – Federal Drug Administration (équivalent de l’ANSM aux USA) : Autorisation de la neurostimulation pour la dépression résistante sur la base de 2 études pivot.

2018 – Federal Drug Administration : Autorisation de la neurostimulation (DeepTMS) pour les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) résistants.

2021 – Haute Autorité de Santé : discussion sur le remboursement de la rTMS en France pour la dépression résistante à 2 lignes de traitement. Cf. Note de cadrage de la HAS.

Principe physique

Basé sur le principe « d’induction mutuelle » développé par M. Faraday en 1831 qui stipule que : « Une variation de courant dans un circuit magnétique peut entraîner l’apparition d’une tension dans un autre circuit magnétique » ou en d’autres termes qu’un courant électrique peut générer un champ magnétique qui peut se reconvertir en électricité au contact d’un élément conducteur. Ainsi un courant alternatif généré dans une bobine de cuivre, en y passant à grande vitesse, produit un champ magnétique orthogonal au plan de la bobine. Et ce champ magnétique génère lui un courant électrique dans une bobine 2 située à proximité immédiate (le champ magnétique est reconverti en courant)

Ainsi la stimulation du cortex moteur va entrainer une dépolarisation des neurones et une conduction de l’influx de proche en proche jusqu’à sa distalité (ex : le muscle abducteur du pouce, cf. figure 3).

C’est le principe des Potentiels Evoqués Moteurs (PEM) utilisés en neurologie pour vérifier l’intégrité des nerfs, et utilisés lors de la 1ère séance de rTMS pour déterminer le Seuil Moteur (SM).

Le champ magnétique généré peut être plus ou moins profond (jusqu’à 3 cm) et plus ou moins focal (jusqu’à 2 cm²) selon la forme et la puissance de la bobine. Le champ magnétique converti en électricité au niveau du cortex va entrainer une dépolarisation neuronale qui va générer un certain nombre d’effet locaux (au niveau du cortex dépolarisé) mais aussi à distance par activation de réseau sous-corticaux.

Une stimulation unique (TMS) va entrainer une hyperpolarisation neuronale et donc une « décharge » neuronale. Appliqué au niveau du cortex moteur, cette décharge va entrainer une dépolarisation de proche en proche jusqu’à la partie distale du neurone puis du nerf moteur. C’est un effet « aigu » (« coup sec » d’une fraction de seconde). Une stimulation répétée (rTMS) consiste donc en une répétition d’hyperpolarisations mais l’effet au niveau local va dépendre de la fréquence de stimulation. Ainsi une stimulation lente (basse fréquence, 1 stimulation par seconde, soit 1 Hz) va avoir plutôt pour effet de diminuer assez rapidement l’amplitude des dépolarisation (comme par « épuisement »). A l’inverse une stimulation rapide (haute fréquence, soit entre 5 et 100 stimulations par secondes, soit 5 à 100 Hz) va plutôt entrainer une légère somation des potentiels et donc une « excitation » neuronale. Il s’agit la encore d’un effet « aigu » qui se met en place sur quelques minutes.

L’effet inhibiteur va avoir un effet à distance en diminuant la transmission synaptique, possiblement via un effet gabaergique. C’est ce que l’on appelle la « Long Term Depression » (LTD). L’effet excitateur va avoir l’effet inverse, en augmentant la transmission synaptique, possiblement via un effet glutamatergique. C’est ce que l’on nomme la « Long Term Potentiation » (LTP).

La stimulation va moduler (augmenter ou diminuer) la libération des monoamines, essentiellement Sérotonine et Dopamine, mais aussi augmenter la libération du GABA (notamment en cas de LTD) et du Glutamate (en cas de LTP).

Fonctionnement pratique

En pratique, l’une des principales hypothèses de fonctionnement dans les troubles neuropsychiatrique est donc que la rTMS permet de moduler l’activité de certaines zones cérébrales. Les zones à stimuler dépendent donc des présupposés physiopathologiques. Ainsi il est logique dans les hallucinations acoustico-verbales de la schizophrénie de tenter de réduire l’activité de la zone qui est supposée être « sur-activée » dans cette pathologie (à savoir la zone du gyrus de Heschel proche de la jonction temporo-pariétale). Pour la dépression, on suppose qu’il y a un dysfonctionnement de la balance cortico-sous-corticale ce qui entrainerait des difficultés de régulation au niveau limbique (déficit de freination préfrontal sur le système limbique, notamment amygdalo-hippocampique).

Effets indésirables

La rTMS est une technique bien tolérée et peu pourvoyeuse d’effets indésirables. Un certain nombre sont cependant à connaitre car il est important de les expliquer aux patients et pour certain d’essayer de les éviter par avance, notamment si l’on estime que ces effets pourraient entraver l’observance du traitement. En pratique on va distinguer les effets indésirables potentiellement graves (mais heureusement rarissimes) des effets indésirables bénin (plus fréquents mais parfois pourvoyeurs d’abandon de traitement). Ils sont rappelés dans plusieurs revues de la littérature (Rossi et al. 2009 et 2020).

Référence bibliographique sur les principe physique et les effets indésirables

Rossi S, Hallett M, Rossini PM, Pascual-Leone A; Safety of TMS Consensus Group. Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research. Clin Neurophysiol. 2009 Dec;120(12):2008-2039. doi: 10.1016/j.clinph.2009.08.016. Epub 2009 Oct 14. PMID: 19833552; PMCID: PMC3260536.

Rossi S et al. Consensus Statement from the IFCN Workshop on “Present, Future of TMS: Safety, Ethical Guidelines”, Siena, October 17-20, 2018, updating through April 2020. Safety and recommendations for TMS use in healthy subjects and patient populations, with updates on training, ethical and regulatory issues: Expert Guidelines. Clin Neurophysiol. 2020 Oct 24:S1388-2457(20)30514-9. doi: 10.1016/j.clinph.2020.10.003. Epub ahead of print. PMID: 33243615.

Chou, Y. H., Ton That, V., Chen, A. Y., Sundman, M., Huang, Y. Z. 2020. TMS-induced seizure cases stratified by population, stimulation protocol, and stimulation site: A systematic literature search. Clin. Neurophysiol., 131(5), 1019–1020. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2020.02.008

Stultz DJ, Osburn S, Burns T, Pawlowska-Wajswol S, Walton R. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) Safety with Respect to Seizures: A Literature Review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2020 Dec 7;16:2989-3000. doi: 10.2147/NDT.S276635. PMID: 33324060; PMCID: PMC7732158.

Recommandations internationales

Les métaanalyses préexistantes, les recommandations émises par les sociétés savantes, et les recommandations des autorités sanitaires de la plupart des pays favorisent la rTMS dans plusieurs cas à différents niveau de l’escalade thérapeutique. Un résumé des recommandations internationales sur le sujet est proposé dans le tableau ci-après.

Pays, Année	Organisme	Recommandation
Allemagne 2015	DGPPN	Le Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde recommande dans la directive S3 du programme des Directives Nationales de Soins qu’« une stimulation magnétique transcrânienne répétitive à haute fréquence (rTMS) sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) peut être utilisé chez les patients qui n’ont pas répondu principalement à la pharmacothérapie antidépressive ». https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-005l_S3_Unipolare_Depression_2017-05.pdf
Angleterre, 2015	NICE	Le National Institute for health and Clinical Excellence conclut que « les preuves sur la stimulation magnétique transcrânienne répétitive pour la dépression ne montrent aucun problème de sécurité majeur. Les preuves de son efficacité à court terme sont adéquates, bien que la réponse clinique soit variable. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive pour la dépression peut être utilisée ». Dans son chapitre sur l’efficacité de la procédure, ils rappellent les éléments suivants : 1. Une revue systématique de 40 essais contrôlés randomisés incluant 1592 patients souffrant de dépression (type non spécifié) traités par stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS, n=751) ou stimulation fictive (n=632)retrouve un effet significatif en faveur de la rTMS (valeur g de Hedges de 0,55, p<0,001). 2. Une revue systématique de 63 études incluant 3 236 patients traités par rTMS (n = 2330), stimulation fictive (n = 806) ou thérapie par ECT (n = 100), montre pour les patients souffrant de tout type de dépression que le pourcentage moyen de réduction des scores HDRS était de 37% dans le groupe rTMS et de 22% dans le groupe de stimulation fictive (p<0,05). Pour les patients souffrant de dépression résistante au traitement, le pourcentage moyen de réduction des scores HDRS était de 48% dans le groupe rTMS et de 23% dans le groupe de stimulation fictive (p<0,05). Lorsque la rTMS a été comparée à l’ECT ​​chez des patients souffrant de tout type de dépression, le pourcentage moyen de réduction des scores HDRS était de 34% dans le groupe rTMS et de 46% dans le groupe ECT (p<0,05). 3. Une revue systématique de 10 essais contrôlés randomisés incluant 634 patients atteints de dépression résistante au traitement traités par une rTMS bilatérale, rTMS unilatérale ou stimulation fictive, montre que la réponse (définies comme une amélioration de plus de 50% de l’HDRS) chez les patients traités par rTMS bilatérale ou stimulation fictive a révélé un risque relatif de 3,29 en faveur de la rTMS bilatérale (intervalle de confiance à 95 % [IC] 1,69 à 6,38, p = 0,0004) […] https://www.nice.org.uk/guidance/ipg542/chapter/4-Efficacy
Australie, 2018	RANZCP	Le Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists rapporte que la rTMS est « une procédure thérapeutique bien tolérée et sûre pour le traitement des troubles psychiatriques en particulier des épisodes dépressifs. Il existe une bonne base de preuves pour l’efficacité de la rTMS dans le trouble dépressif majeur. Les personnes atteintes de dépression résistante au traitement qui répondent au traitement par la rTMS (environ 50 % des patients) bénéficient d’une amélioration de leur trouble » https://www.ranzcp.org/news-policy/policy-and-advocacy/position-statements/repetitive-transcranial-magnetic-stimulation
Canada, 2016	CANMAT	Le Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments conclut son rapport par « Il existe de plus en plus de preuves de l’efficacité, de la tolérance et de l’innocuité des traitements de neurostimulation. La rTMS est désormais une recommandation de première intention pour les patients atteints de trouble dépressif en échec d’au moins un antidépresseur » Milev RV et al. CANMAT Depression Work Group. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder: Section 4. Neurostimulation Treatments. Can J Psychiatry. 2016 Sep;61(9):561-75. doi: 10.1177/0706743716660033. Epub 2016 Aug 2. PMID: 27486154; PMCID: PMC4994792.
USA, 2018	APA, FDA	La American Psychiatric Association Council on Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments conclut son rapport par « De multiples essais contrôlés randomisés et la littérature publiée soutiennent l’innocuité et l’efficacité du traitement antidépresseur par rTMS ». La Federal Drug Administration a validé l’utilisation de la rTMS en 2008 pour la dépression résistante à une ligne de traitement. McClintock SM et al. National Network of Depression Centers rTMS Task Group; American Psychiatric Association Council on Research Task Force on Novel Biomarkers and Treatments. Consensus Recommendations for the Clinical Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) in the Treatment of Depression. J Clin Psychiatry. 2018 Jan/Feb;79(1):16cs10905. doi: 10.4088/JCP.16cs10905. PMID: 28541649; PMCID: PMC5846193.  https://www.fda.gov/media/81495/download

Les recommandations HAS 2017 sur les bonnes pratiques du traitement des états dépressifs, citent ces recommandations internationales sur l’efficacité des antidépresseurs (NICE, CANMAT, APA etc.) et elle citent la rTMS (page 321 et 324) : « La stimulation magnétique transcrânienne peut également être une option, puisqu’elle semble être sans danger et bien tolérée. En plus, il a été montré des bénéfices allant de faibles à modérés dans la majorité des essais cliniques et dans une métaanalyse récente » (rapport téléchargeable ici)

Par ailleurs, de nombreuses études médico-économiques affirment l’intérêt de la rTMS. A titre d’exemple, l’étude de Voigt J et al. 2017 (PMID 29073256) est régulièrement citée, et nous en rappelons ici la conclusion : Lifetime direct treatment costs, and QALYs identified rTMS as the dominant therapy compared to antidepressant medications (i.e., lower costs with better outcomes) in all age ranges, with costs/improved QALYs ranging from $2,952/0.32 (older patients) to $11,140/0.43 (younger patients). One-way sensitivity analysis demonstrated that the model was most sensitive to the input variables of cost per rTMS session, monthly prescription drug cost, and the number of rTMS sessions per year. Conclusion : rTMS was identified as the dominant therapy compared to antidepressant medication trials over the life of the patient across the lifespan of adults with MDD, given current costs of treatment. These models support the use of rTMS after a single failed antidepressant medication trial versus further attempts at medication treatment in adults with MDD.

Guidelines utilisées en France

La rTMS est utilisée dans plus de 200 centres en France, et dans de nombreux Centres Hospitaliers Universitaires. Actuellement les recommandations les plus « opposables » sont celles publiées en 2020 dans la revue Clinical Neurophysiology

Ces guidelines permettent de définir plusieurs niveau de recommandation en fonction de la pathologie traitée, selon qu’il existe une efficacité « certaine » (level A), « probable » (level B) ou « possible » (level C).

Ainsi la rTMS est régulièrement utilisée pour la dépression (dans de nombreux hôpitaux et cliniques), les douleurs neuropathiques (notamment dans les CETD) et la neuroréhabilitation post-AVC (en SSR et en neurologie).

FDA and CE agreement

Toutes les machines utilisées à des fins de traitement sur le territoire européen bénéficient d’un marquage CE. En ce qui concerne le « FDA agreement » c’est à dire l’autorisation émise par l’autorité de régulation américaine, la timeline ci-après rappelle les principales étapes des autorisation FDA délivrées. Cette timeline a été publiée en Novembre 2021 dans la revue Brain Stimulation (IF 8.9). L’article est disponible sur le site de la revue ici.

Principales études dans la Dépression

Il existe un très grand nombre d’études qui retrouvent une efficacité de la rTMS dans la dépression à différent stades de la maladie. Ces études démontrent que plus cette technique est utilisée tôt (avant les stades de grande résistance) plus elle est efficace (il en va d’ailleurs de même pour les autres stratégies thérapeutiques). De nombreuses études ont évalué l’intérêt de la rTMS dans la dépression après échec d’un ou deux antidépresseur, ou même après échec de la sismothérapie (ECT). Ces études sont trop nombreuses pour être décrites ici, aussi nous proposons de nous référer aux principales études et aux méta-analyses sur le sujet.

Avant d’étudier l’impact de la rTMS, il est nécessaire de comprendre quels sont les taux de rémission et de réponse des autres traitements (médicamenteux notamment) afin de mettre la rTMS en perspective. En 2006, Rush et al. démontrent dans l’une des plus vaste étude jamais menée sur la dépression (l’étude STAR-D, n = 3671 patient) que la probabilité pour un patient de rentrer en rémission clinique (définie par une réduction des symptômes dépressif suffisante pour que le score de dépression devienne inférieur à 10 sur les échelles de dépression type Hamilton, inférieur à 15 sur les échelles type IDS) ou en réponse (définie par une réduction par deux de son score de dépression sur les échelles type Hamilton) diminuait de manière très importante après 2 lignes de traitement :

Avec environ 25% de patients par ailleurs qui arrêtaient leur traitement pour intolérance et 50% de rechute à 1 an. Ainsi les antidépresseurs, bien que très efficaces dans certaines situations, ne permettent pas de traiter 100% des dépressions et c’est dans ce contexte que d’autres alternatives thérapeutiques se sont développées.

La rTMS a été testées contre placébo dans de très nombreuses études (la procédure placébo en rTMS s’appelle « Sham ») et c’est sur la base d’une étude randomisée contrôlée contre Sham que la FDA a approuvé le 1er protocole de rTMS pour le traitement de la dépression. L’étude de O’Reardon et al. 2007 avait en effet montré une importante différence dans les scores de rémissions et de réponse entre la rTMS active et le sham (article ici).

Concernant les taux de réponse et de rémission attendus avec la rTMS, la plupart des études utilisant les protocoles « historiques » s’accordent sur les éléments suivants : environ 32% de rémission, 35% de réponse et 33% de non répondeurs.

Avec certains nouveaux protocoles les taux de réponse sont supérieurs à ceux retrouvé avec les protocoles de 2008 puisqu’ils atteignent régulièrement 40%. De nombreuses méta-analyses sur le sujet sont disponible :

1. Méta-analyse de Brunoni AR et al. 2017 (PMID 28030740) publiée dans le JAMA psychiatry en 2017 (comportant 81 essais randomisés et 4233 patients atteints de dépression résistante) nettement en faveur de la rTMS;

2. Méta-analyse de Mutz J et al. 2019 (PMID 30917990) publiée dans le BMJ (113 essais et 6750 patients) en faveur de la supériorité de la rTMS par rapport au placebo;

3. Méta-analyse de Sehatzadeh S et al. 2019 (PMID 30720259) retrouve une différence de 3.36 (95% CI, 1.85 to 4.88) pour la rTMS unilatérale et 2.67 (95% CI, 0.83 to 4.51) pour la rTMS bilatérale (avec des taux de réponse et de rémission au moins doublement supérieurs au placebo).

Ces étude ont été répliquées de manière suffisamment systématique pour que des méta-analyses puissent être menées et que des comparaisons entre différent type de techniques de neurostimulation puissent être établies. Leurs principaux résultats sont rappelés ci-après.

Une étude de 2007 (Eranti et al.) a comparé l’efficacité de la rTMS et des ECT. S’il apparait clairement que les ECT sont supérieurs à la rTMS en phase « aigue », cette différence n’apparait plus significative à 6 mois car le groupe ECT se « dégrade » légèrement tandis que le groupe rTMS continue de s’améliorer :

Il convient aussi de noter que de nouveaux protocoles très prometteurs, notamment le protocole de Standford (appelé SAINT ou SNT dans les articles, et dont une synthèse est disponible dans la veille bibliographique) qui retrouve entre 70 et 80% de rémission en utilisant une rTMS de haute intensité (10 séances par jour en Theta Burst).

Enfin des données de vie réelle sur plus de 5000 patients sont en faveur d’un effet au moins aussi favorable de la rTMS en termes de réponse et de rémission que ceux connus pour d’autres types d’interventions médicamenteuses ou psychothérapeutiques (Sackeim HA et al. 2020 : Clinical outcomes in a large registry of patients with major depressive disorder treated with Transcranial Magnetic Stimulation).

Principales études et recommandations dans la douleur

Comme pour la dépression, le groupe de Lefaucheur et al. 2020 a reviewé les études ayant trait à la douleur afin d’établir des guidelines (Clinical Neurophysiology )

Le niveau de recommandation est A pour les douleurs neuropathiques, signifiant que ce traitement bénéficie d’une efficacité certaine dans cette indication. La encore de nombreuses méta-analyses sur le sujet sont disponible, la dernière en date est disponible ici : Jiang et al. 2021 Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on neuropathic pain: A systematic review and meta-analysis

En France, la société française d’évaluation et de traitement de la douleur (SFETD) propose la rTMS dans ses recommandations en 3ème ligne :

Et elle rappelle dans son livre Blanc parut en 2017 que :

Pour toute demande d’information complémentaire :