Traitement de la dépression résistante : une nouvelle méta-analyse rebat les cartes

Malgré la diversité des traitements disponibles pour la dépression, plus de la moitié des patients ne répondent pas à au moins deux antidépresseurs, ce qui les place dans la catégorie des dépressions résistantes au traitement (TRD). Une équipe de chercheurs autrichien a réalisé une  nouvelle revue systématique et méta-analyse en réseau pour comparer l’efficacité relative de 25 traitements différents, incluant des antidépresseurs classiques, des traitements dit « innovants » et des techniques de neuromodulation. Cette étude « Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials » a été publié dans la prestigieuse revue Neuropsychopharmacology (une revue de rang A, IF 6.6, du groupe Nature) qui est le journal officiel du collège américain de neuropsychopharmacologie.

Une méta-analyse sur 69 essais cliniques randomisés (RCT)

Avec plus de 60 articles analysés (totalisant 10 285 participants), il s’agit d’une des plus vaste étude sur le sujet de l’effet antidépresseur des stratégies utilisées dans la résistance.

Les traitements étaient regroupés en six catégories :

1. Régulateurs d’humeur : Lithium, Valproate de sodium, Lamotrigine.
2. Antipsychotiques : Aripiprazole, Brexpiprazole (que nous n’avons pas en France), Olanzapine, Quétiapine, Risperidone.
3. Agents « innovants » ciblant les récepteurs NMDA : Ketamine, D-cyclosérine, Minocycline, Lanicemine, Protoxyde d’azote
4. Agents « innovants » psychédéliques : Psilocybine, Ayahuasca.
5. Techniques de neuromodulation : électroconvulsivothérapie (ECT), stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) dont les protocoles en theta-burst (TBS), Stimulation Cérébrale Profonde (DBS)
6. Et une catégorie « autres traitements pharmacologiques » : Fluoxétine, combinaison Olanzapine/Fluoxétine (OFC), Buspirone, Hormones thyroïdiennes.

Les critères d’inclusion exigeaient que les études comptent au moins 10 participants par bras et excluaient les patients atteints de dépression bipolaire ou psychotique. Les traitements étaient comparés entre eux et avec le placébo (méta-analyse en réseau) :

Quelles stratégies sortent du lot ?

Parmi les tous les traitements analysés, seuls six (ceux en rouge, à droite de la barre centrale et qui ne l’a touchent pas) ont vraiment montré une efficacité significativement supérieure au placebo en termes de taux de réponse (réduction des symptômes d’au moins50 %) :

• ECT : Odds ratio (OR) = 12,86
• Minocycline : OR = 6,50
• rTMS : OR = 4,01 et TBS : OR = 4,80
• Ketamine : OR = 3,94
• Aripiprazole : OR = 1,90 (IC95 % [1,25 ; 2,91])

L’ECT obtient les meilleurs résultats globaux, notamment en termes de rémission et de réduction des scores de dépression à l’issue du traitement, suivi de la Minocycline et des techniques de rTMS.

Quand on compare les différentes stratégies on voit donc que les techniques de neurostimulations sont celles qui ont le plus haut taux de réponse (les plus décalées vers la droite) mais c’est bien évidemment les ECT qui tirent ce groupe.

Quelques remarques des auteurs

Concernant les techniques de neuromodulation

Les techniques comme l’ECT et la rTMS semblent donc présenter des effets robustes sur l’ensemble des critères d’efficacité et une bonne tolérance. Toutefois, peu d’essais contrôlés existent pour l’ECT, ce qui peut biaiser son apparente supériorité.

Concernant les agents ciblant les récepteurs NMDA

La Ketamine se distingue par une action rapide et efficace, mais les données manquent encore sur les effets à long terme. D’autres agents comme la Minocycline et la D-cyclosérine présentent un potentiel intéressant, bien que les études soient limitées.

Concernant les antipsychotiques

Si l’Aripiprazole a montré une certaine efficacité, les autres antipsychotiques comme la Quétiapine et l’Olanzapine affichent des taux d’abandon plus élevés en raison des effets secondaires, ce qui peut également biaiser les résultats.

Des résultats à toutefois interpréter avec prudence

Plusieurs limites doivent être soulignées :

• Durée des études : La plupart des essais n’ont duré que 6 à 12 semaines, ce qui empêche de juger de l’efficacité à long terme.
• Hétérogénéité des populations : Les études incluaient des patients avec des caractéristiques très variées, ce qui complique la comparabilité des résultats.
• Absence d’essais contrôlés pour certaines interventions : Notamment pour l’ECT, où les études comparatives récentes manquent.

Conclusion 

Cette méta-analyse en réseau fournit des informations précieuses pour orienter le choix des traitements dans la dépression résistante. Les procédures de neuromodulation, en particulier l’ECT, la rTMS (dont le Theta-Burst), se démarquent par leur efficacité et leur tolérance. La Ketamine continue de susciter un vif intérêt, bien que des études sur le long terme soient nécessaires. En revanche, la prudence reste de mise quant à l’utilisation des antipsychotiques, en raison de leur faible tolérance.

Deux résultats semblent particulièrement étonnants :

• D’abord la Minocycline, qui se positionne en seconde position en terme d’efficacité, ce qui soulève certaines interrogations car, s’agissant d’un antibiotique, il est nécessaire d’encadrer sa prescription de manière importante avant d’envisager une diffusion à plus large échelle.
• Ensuite les résultats des régulateurs d’humeurs (Lithium, Lamictal, etc.) et des hormones thyroïdiennes qui apparaissent en bas du classement, et qui vont à l’encontre à la fois des usages et de plusieurs études antérieures qui retrouvaient une efficacité plutôt bonne de ces stratégies.

Enfin on regrettera l’absence des psychostimulants (MPH & co) et des stimulateurs d’éveils dans cette analyse – d’autant que les ritaliniques sont maintenant considérés comme des stratégies classiques de traitement de la résistance (en 2nd ligne)- et surtout l’absence du Pramipexole (dont l’oubli me semble assez injustifiable). L’absence d’une analyse des protocoles de rTMS accéléré (type SNT) semble aussi très discutable (d’autant qu’il existe des études contre sham).

Dans tous les cas les auteurs insistent – comme dans à peu près toutes les conclusions d’articles qui ne veulent pas trop se mouiller – sur la nécessité d’essais contrôlés randomisés d’encore plus grande envergure pour valider ces conclusions et explorer de nouvelles stratégies de traitement combinant pharmacologie et neuromodulation.

Est-ce que cela va faire changer les pratiques ? 

En toute logique cela devrait inciter les psychiatres confrontés à la résistance à orienter de manière plus précoce sur des techniques de neurostimulation et sur la Kétamine (les autres stratégies étant encore au stade de l’essai clinique, ou associé à des questions pour le moment non résolues).