Une approche révolutionnaire en rTMS ? Le protocole ONE-D

On a déjà plusieurs fois évoqué la technique SNT/SAINT qui permet d’obtenir entre 60 et 70% de rémission après 5 jours de traitement intensif (10 séances par jour) couplés à une neuronavigation basée sur une IRM fonctionnelle. Des chercheurs (US, Canada, universitaires et privés) ont imaginé un traitement qui concentre cette approche … sur une seule journée ! Et sans la neuronavigation.

Et il semblerait que … ça marche. Modulo quelques limites importantes tout de même.

C’est en tout cas la promesse du protocole ONE-D pour traiter la dépression résistante.

WARNING : il s’agit d’une étude préliminaire « real world » qui n’a pas encore été révisée par les pairs et qui a été publiée sur Research Square (ici). Il y a sans doute plusieurs biais à prendre en compte. Nous en parlons ici car c’est une approche innovante, basée sur une logique déjà existante (la rTMS ultra accélérée, rTMS pharmacologiquement augmentée). Si jamais l’article finissait par être rejeté lors du reviewing nous le mentionneront dans un update. 

Une combinaison gagnante : stimulation et pharmacologie

Le protocole ONE-D propose à la fois une rTMS ultra accélérée avec 20 séances de rTMS (iTBS 600 pulses) sur le CPFDL Gauche sur une seule journée (une séance toutes les 30 minutes donc quasiment 10h de traitement) ET une stratégie pharmacologique ayant pour objectif d’augmenter la neuroplasticité.

Deux molécules sont administrées avant le démarrage de la rTMS :

• D-cyclosérine : Un antibiotique agoniste partiel des récepteurs NMDA, bien connu pour son rôle dans la modulation de la neuroplasticité. Initialement utilisée dans le traitement de troubles anxieux, cette molécule semble renforcer les effets de la stimulation magnétique en augmentant les capacités d’apprentissage synaptique.
• Lisdexamfétamine : Un stimulant pro-dopaminergique couramment prescrit pour le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). En augmentant les niveaux de dopamine, elle favoriserait l’induction des mécanismes de plasticité cérébrale nécessaires pour que la rTMS soit efficace.

Ces deux médicaments sont administrés environ 30 min à une heure avant la première séance, à des doses précises (125 mg pour la d-cyclosérine et 20 mg pour la lisdexamfétamine). Leur rôle est de préparer le cerveau à maximiser les bénéfices de la stimulation magnétique en agissant sur les mécanismes de la potentialisation à long terme (LTP) et de la dépression à long terme (LTD), des processus cruciaux dans la modulation des circuits neuronaux impliqués dans la dépression.

Des résultats prometteurs

Les résultats de l’étude montrent des chiffres impressionnants (au moins aussi impressionnants que ceux du protocole SAINT/SNT) avec un :

• Taux de réponse (division des symptômes par 2) de 90% à 6 semaines.
• Taux de rémission : Entre 58 % et 77 %, selon les échelles utilisées.
• Les patients rapportent peu d’effets secondaires.

La réponse au traitement semble progressive, atteignant un plateau entre la quatrième et la sixième semaine, une trajectoire différente des traitements pharmacologiques rapides comme l’esketamine ou la kétamine

Courbe d’évolution des scores

Une innovation à nuancer : quelques « grosses » limites

Malgré son potentiel, ce protocole pose encore des questions importantes :

1. Manque de preuves robustes : L’étude est une série de cas ouverte, sans groupe contrôle. Il est donc impossible de déterminer avec certitude si les résultats sont uniquement dus au protocole ONE-D.
2. Échantillon restreint et biais : Avec 32 participants, dont une partie avait déjà bénéficié de la rTMS, les résultats doivent être confirmés sur des cohortes plus larges et homogènes.
3. Disponibilité des médicaments : La faible accessibilité de la d-cyclosérine en Europe complique une mise en œuvre pratique.
4. Absence de personnalisation : Contrairement à d’autres protocoles comme le SAINT le ciblage dans ONE-D repose sur une approche standardisée, sans imagerie fonctionnelle pour individualiser la stimulation (cependant les dernières études semblent montrer que cette personnalisation n’apporte qu’un bénéfice très modeste par rapport au ciblage manuel).

Autrement dit, un essai contrôlé randomisé de grande envergure reste indispensable pour répliquer et valider ces résultats et explorer si d’autres neuroplastogènes ou combinaisons pourraient être aussi, voire plus, efficaces. Le problème c’est que pour s’assurer exactement de l’efficacité combinée de ces traitements et savoir précisément ce que chacun apporte, le RCT devra avoir de très nombreux bras (8 bras si on veut vraiment tester toutes les hypothèses : rTMS + D-cyclosérine + Lisdexamfétamine versus rTMS + placébo de D-cyclosérine + Lisdexamfétamine versus rTMS + D-cyclosérine + placébo de Lisdexamfétamine versus rTMS + double placébo, etc.) .

Evidemment il est possible de simplifier en testant juste une combinaison : rTMS + placébo combiné versus sham + traitement actif versus sham + placébo. C’est sans doute cette solution qui sera la plus simple et la moins couteuse à mettre en oeuvre. Nous allons en discuter dans le cadre du RCT TRD*TMS mais il est peu probable qu’on puisse ajouter cette intervention (car l’ajout de médicament compliquerait énormément le protocole).

Une limite importante : la disponibilité des médicaments en France

En France, les molécules ne sont pas facilement accessibles pour une utilisation dans ce contexte :

• La d-cyclosérine, bien qu’autorisée dans certains pays pour des indications spécifiques (ex : tuberculose), n’est pas disponible sur le marché français sauf en accès compassionnel.
• La lisdexamfétamine, commercialisée sous le nom de Vyvanse, est très difficilement disponible (même en accès compassionnel) pour le traitement du TDAH.

Ces obstacles pourraient freiner l’adoption d’un protocole tel que ONE-D en France sans une adaptation réglementaire ou des essais cliniques locaux validant son efficacité et sa sécurité.

Conclusion

ONE-D propose une vision audacieuse et assez révolutionnaire de la rTMS, mais nécessiterait de repousser les limites de l’accès au traitement.

Ce qui est très intéressant dans cette approche c’est l’idée qu’on pourrait « préparer » le cerveau avec des agents neuroplastogènes puis de le stimuler, ce qui participe aux approches dites « pharmacologiquement augmentée » qui se développent actuellement (aussi en psychothérapie d’ailleurs).

Si ces résultats se confirment, cette approche pourrait transformer le paysage des soins pour la dépression résistante. Cependant, avant de célébrer une telle avancée, des études supplémentaires sont essentielles pour confirmer son efficacité, adapter sa faisabilité en Europe, et lever les barrières liées aux traitements pharmacologiques associés. Le défi est grand, mais le potentiel l’est tout autant.