La densité synaptique (nombre de synapses par unité d’espace) joue un rôle crucial dans la plasticité cérébrale et est étroitement liée aux fonctions cognitives et comportementales. De nombreuses études étudient l’impact de diverses interventions sur cette densité car, à l’âge adulte, c’est elle qui reflète le mieux la neuroplasticité. En effet, la neurogénèse n’est théoriquement possible après 25 ans que dans 2 zones cérébrales (les hippocampes et le bulbe olfactif), et il est donc nécessaire d’utiliser le proxy que constitut la densité synaptique pour évaluer la « neurogénèse » à l’âge adulte (qui est donc plutôt une synaptogénèse si l’on veut être précis).
Malgré des années de recherche, l’effet des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sur les troubles neuropsychiatriques demeure partiellement mystérieux. Environ 40% des patients atteints de trouble dépressif caractérisé ne parviennent pas à une rémission complète avec ces traitements.
Une hypothèse suggère que l’amélioration induite par les ISRS serait due à une augmentation de la neurotransmission sérotoninergique, qui favoriserait la neuroplasticité, améliorant ainsi le traitement cognitif et émotionnel. Des études chez le rat ont démontré que le traitement chronique par Fluoxétine, un ISRS, réactive une plasticité similaire à celle observée durant une période critique de développement dans le cortex visuel. Cependant, prouver cette neuroplasticité chez l’humain est complexe, en raison de l’absence de biomarqueurs spécifiques. Une approche consiste à utiliser l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour observer des modifications de l’épaisseur corticale ou du volume cérébral en réponse à l’apprentissage. Une autre méthode plus directe est l’utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) pour visualiser et quantifier la densité synaptique pré-synaptique.
Ces études en TEP ont notamment révélé une diminution de la densité synaptique dans le cerveau des patients souffrant de divers troubles neuropsychiatriques, y compris la dépression, par rapport aux individus sains. Jusqu’à présent, la seule étude examinant l’effet d’une intervention pharmacologique sur cette densité chez l’homme a porté sur la Kétamine avec des résultats mitigés (pas de changement significatif 24 heures après l’administration mais une analyse post-hoc a indiqué des effets potentiels dans certains sous-groupes de patients).
Contrairement aux effets psychoactifs immédiats de la Kétamine, les effets cliniques des ISRS apparaissent plus lentement, souvent après plusieurs semaines de traitement, suggérant que les changements neurobiologiques sous-jacents se produisent plus progressivement, même si l’on sait qu’une des raisons de ce délai est liée à des mécanismes de contre-régulation (notamment la présence d’auto-récepteurs à la sérotonine qui vont inhiber la libération de sérotonine par le neurone pré-synaptique).
Quel est l’impact des antidépresseurs sur la densité synaptique ?
Une étude danoise, publiée dans Molecular Psychiatry (IF 11 Rang A) vise à explorer si l’administration d’ISRS (notamment l’Escitalopram) sur plusieurs semaines peut modifier la densité synaptique dans le cerveau humain sain, en se concentrant particulièrement sur l’hippocampe et le néocortex, régions clés dans l’apprentissage, la mémoire et souvent affectées chez les patients dépressifs.
Cette étude, menée à l’Hôpital Universitaire de Copenhague entre mai 2020 et octobre 2021, a examiné les effets cognitifs de l’escitalopram dans un cadre contrôlé, semi-randomisé et en double aveugle. Les participants, recrutés parmi ceux intéressés par les études d’imagerie cérébrale, ont été sélectionnés après un examen médical complet et une évaluation neuropsychologique. Ils ont été semi-randomisés pour recevoir soit de l’escitalopram (20 mg/jour), soit un placebo, avec pour objectif une période d’intervention d’au moins trois semaines. L’adhésion au traitement a été confirmée par des prélèvements sanguins. En plus des tests neuropsychologiques et des IRM, 32 participants ont subi des TEP avec [11C]UCB-J pour mesurer la densité synaptique. L’étude a visé à détecter des changements de 10% dans la densité synaptique hippocampique. L’analyse des données a inclus des tests statistiques rigoureux pour examiner les différences entre les groupes et l’impact de la durée de l’intervention sur la densité synaptique et le volume hippocampique, ainsi que sur l’épaisseur corticale dans diverses régions cérébrales.
Le facteur temps est crucial
Si on regarde les résultats au bout de 29 jours, on ne retrouve aucune différence statistiquement significative entre les groupes Escitalopram et placebo, aussi bien dans l’hippocampe que dans le néocortex
Cependant, si on regarde après une plus longue période d’intervention (au-delà de 35 jours) alors on retrouve une nette association entre durée d’exposition et augmentation de la densité synaptique. Plus longue était la période d’exposition à l’Escitalopram, plus élevée était la liaison de [11C]UCB-J dans le néocortex et l’hippocampe, alors qu’on ne retrouve pas cela dans le groupe placébo !
L’impact de la dose ?
L’étude a également examiné l’effet du niveau d’Escitalopram des participants sur la liaison de [11C]UCB-J. Les résultats ont montré une tendance à une augmentation de VT avec des niveaux plus élevés d’Escitalopram, mais ces résultats n’étaient pas statistiquement significatifs. Autrement dit il est difficile de savoir si une dose plus élevée peut entrainer une plus grande augmentation de la densité mais a priori la réponse est plutôt négative. D’ailleurs cela rejoint les constations cliniques, à savoir que dans la dépression, l’effet dose de l’Escitalopram n’est pas formellement démontré à partir de 20 mg (alors qu’il est assez clair pour d’autres molécules comme la Venlafaxine, la Sertraline, la Duloxetine, etc.). Le plus probable concernant spécifiquement l’Escitalopram, c’est qu’une dose de 20 mg suffit pour saturer nettement à 80% la pompe de recapture de la sérotonine.
Conclusions
En administrant le médicament à des participants sains, l’étude visait à observer les effets potentiels sur la plasticité synaptique même en l’absence de symptômes cliniques ou de pathologie cérébrale. Les résultats n’ont pas montré de différences statistiquement significatives dans la liaison entre les groupes au 29ème jour (remettant en question l’hypothèse principale) mais lorsqu’on ajuste sur la durée de l’intervention on retrouve un effet dépendant du temps de l’Escitalopram, plus prononcé dans le néocortex que dans l’hippocampe. Cette association positive entre la durée du traitement par Escitalopram et l’augmentation de la densité synaptique suggère que :
Cela correspond aux observations cliniques des ISRS utilisés pour traiter la dépression, où un traitement de 2 à 4 semaines est souvent nécessaire avant de constater des effets sur les symptômes. Ainsi, le délai de soulagement des symptômes suite à l’initiation du traitement par ISRS reste incertain, bien que des hypothèses biologiques et neuropsychologiques aient été proposées. Bien que l’inhibition du transporteur de la sérotonine se produise immédiatement après la prise d’ISRS, l’effet net sur les niveaux synaptiques de sérotonine est plus dynamique.
Par ailleurs, cela remet en cause, à mon sens, la notion de switch précoce. En effet, on explique régulièrement qu’il est possible de réaliser un switch d’antidépresseur précoce (après 15 jours de traitement) s’il n’y a aucun effet clinique perceptible (que ce soit en négatif par déplétion sérotoninergique transitoire, ou en positif avec un début d’amélioration de certains symptômes) ou, autrement dit, « si rien ne bouge ». Cette étude remet cela en cause car on sait que pour certains patients ce qui va compter dans l’amélioration ce n’est pas l’augmentation de la transmission sérotoninergique, mais plutôt les effets sur la neuroplasticité. Si cette neuroplasticité ne diffère du placébo qu’après 35 jours, alors un switch précoce risquerait de « passer à côté » des patients qui pourraient en bénéficier. Le problème c’est qu’il n’est pour le moment pas possible de distinguer ces patients des autres… C’est tout l’enjeu de la recherche sur les marqueurs prédictifs de réponse.
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