Pour rappel, la dépression résistante est un épisode dépressif ne répondant pas à deux lignes de traitement menées de façon adéquate. Pour plus de détails, nous vous renvoyons à divers articles déjà écrits sur ce sujet :
Il existe des recommandations nationales et internationales sur le sujet. Ces recommandations ne sont pas « contraignantes » (c’est-à-dire que les médecins peuvent choisir de les appliquer ou non) mais elles reflètent le consensus scientifique à date. La plupart des recommandations en question préconisent l’utilisation de stratégies dites d’add-on, c’est-à-dire en adjonction au traitement antidépresseur.
Parmi ces stratégies on retrouve des régulateurs d’humeur, des agonistes de la dopamine, des techniques de neurostimulation, des traitements hormonaux, des psychédéliques, etc.
Concernant la rTMS, en France, bien que la HAS ne reconnaisse pas pour le moment l’intérêt de rembourser cette technique (qui est remboursée dans de nombreux pays : USA, Canada, Allemagne, Luxembourg, Australie, Japon, etc.), la principale société savante de psychiatrie, l’AFPBN – Association Française de Psychiatrie Biologique et Neuropsychopharmacologique – recommande de l’utiliser en première intention dans cette indication, au même titre que le Lithium, la Lamotrigine, le Pramipexole, etc.
Source : French Society for Biological Psychiatry and Neuropsychopharmacology (AFPBN) guidelines for the management of patients with partially responsive depression and treatment-resistant depression : Update 2024
Aux Etats-Unis, la FDA a également donné une autorisation à la rTMS dans la dépression après échec d’un antidépresseur, ainsi que dans la dépression de l’adolescent. Il en va de même pour les recommandations anglaises (NICE). Les recommandations canadiennes (CANMAT) quant à elles, proposent une autre stratégie médicamenteuse et en cas d’échec de celle-ci d’envisager la neurostimulation
Source : Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults.
Autrement dit, la majorité des recommandations s’accorde pour retenir l’utilisation de la rTMS en première ligne dans la dépression résistante mais notons qu’elle est loin d’être la seule option validée, et même si une récente méta-analyse en réseau met en avant la rTMS comme l’un des cinq traitements les plus efficaces de la dépression résistante, nous ne pouvons affirmer avec certitude qu’une stratégie est supérieure aux autres car les essais bien menés comparant ces traitements entre eux sont insuffisamment nombreux.
C’est dans ce contexte que 2 études sorties récemment essaient d’éclairer la situation.
1. L’étude ASCERTAIN-TRD
Cet essai contrôlé randomisé compare trois stratégies de première ligne dans le traitement de la dépression résistante. L’étude est financée par la PCORI (Patient-Centered Outcomes Research Institute), un organisme américain à but non-lucratif. Elle est menée par l’équipe de George Papakostas du Massachussets General Hospital, associé à la Harvard Medical School. L’article a été publié en 2024 dans Molecular Psychiatry.
Le but de l’étude était de comparer, chez des patients présentant une dépression résistante traitée par antidépresseur, une stratégie de changement d’antidépresseur (switch) contre une stratégie d’augmentation (add-on) soit par Aripiprazole soit par rTMS.
Les participants ont été inclus sur leur lieu de prise en charge habituel dans 17 centres au Canada et aux Etats-Unis et ils ont été randomisés par blocs au sein de chaque centre pour assurer une proportionnalité entre les trois bras, indépendamment du lieu.
Les participants inclus dans l’étude devaient être âgés de 18 à 80 ans, souffrir d’un épisode dépressif caractérisé évoluant depuis au moins 12 semaines avec un score au MADRS supérieur à 20 sur 60, et présenter une dépression résistante aux traitements, définie par l’échec d’au moins deux lignes thérapeutiques bien conduites. Ils devaient par ailleurs être sous antidépresseur à posologie suffisante depuis au moins huit semaines, sans amélioration significative.
Les principaux critères d’exclusion comprenaient une exposition antérieure à l’une des trois interventions étudiées au cours de l’épisode dépressif actuel, une contre-indication à l’une d’entre elles, la présence d’un trouble bipolaire ou psychotique, un état de santé jugé trop précaire pour permettre la participation à l’étude, ou une grossesse en cours.
Les trois bras étaient les suivants :
- Switch pour ISRNA : changement de l’antidépresseur en cours pour la Venlafaxine ou la Duloxetine. Pour la Venlafaxine, la dose initiale était de 75 mg/jour et la dose maximale de 375. Pour la Duloxetine, la dose initiale était de 60 mg/jour et la dose maximale de 120.
- Augmentation par Aripiprazole. La dose initiale était de 5 mg/jour et la dose maximale de 15.
- Augmentation par une cure de rTMS. La cure était réalisée selon le protocole standard approuvé par la FDA (10 Hz, 120% SM, 3000 pulses sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche) quotidiennement pendant 5 semaines (puis suivi de consolidation).
Le critère de jugement principal était l’évolution du score de dépression (MADRS) au cours des 8 semaines suivant le début de l’intervention. Cette échelle était cotée de façon hebdomadaire, en visio, par un clinicien formé du General Massachussets Institute. L’évaluateur n’était pas impliqué dans la prise en charge et n’avait pas connaissance du traitement attribué au patient.
L’analyse des données était faite en intention de traiter modifiée (MITT) : les données de toutes les patients étaient prises en compte sauf pour les patients n’ayant réalisé aucune des huit évaluations de la MADRS.
Au total, 278 patients ont été inclus entre 2017 et 2021 (alors que le nombre de sujet nécessaire avait été estimé initialement à 639, mais les auteurs expliquent cette insuffisance par la rigueur de leurs critères d’exclusion, la pandémie de COVID-19, les lenteurs organisationnelles, etc.)
Les patients inclus avaient en moyenne 46 ans, 70% étaient des femmes. La médiane du nombre de traitements reçus au cours de l’épisode dépressif actuel était de 3. La moyenne du score MADRS initial était de 33/60.
Le résultat principal est le suivant :
Huit semaines après le début de l’intervention, les diminutions moyennes de la MADRS ont été :
- Bras 1 (switch pour IRSNA) : 13,2
- Bras 2 (add-on Aripiprazole) : 14,9
- Bras 3 (add-on rTMS) : 17,4
Autrement dit :
- L’ajout d’Aripiprazole a fait mieux que le Switch pour un IRSNA mais la différence n’est pas statistiquement significative (p=0,069)
- L’ajout d’une cure de rTMS a fait mieux que le switch pour IRSNA avec cette fois une différence statistiquement significative (p=0,015).
Les taux de réponse et de rémission méritent également notre attention. Bien qu’il ne s’agisse pas des critères de jugement principaux, ils informent sur l’intérêt des résultats en pratique clinique.
Concernant la réponse (réduction d’au moins 50% du score de dépression) on retrouve entre 35 et 52% de patients. On notera que c’est légèrement plus faible que dans d’autres études (ou on retrouve 60% de répondeur dans le groupe rTMS).
Et concernant la rémission (quasi-disparition des symptômes) cela concerne entre 24 et 34% des patients, ce qui est cohérent avec le reste de la littérature scientifique.
Ainsi cet essai contrôlé nous donne des informations importantes pour la hiérarchisation des traitements de la dépression résistante. La population étudiée est suffisamment semblable à celle rencontrée en pratique quotidienne de psychiatrie ambulatoire pour permettre une bonne validité externe, mais il y a plusieurs limites importantes :
L’évaluation n’a eu lieu que sur huit semaines, un temps classique dans les essais cliniques mais relativement court pour la pratique.
L’insuffisance des inclusions pose la question suivante: quels résultats aurait-on obtenu si les investigateurs avaient atteint les 639 inclusions souhaitées ? En théorie, moins de sujets inclus veut dire moins de chance de détecter une différence qui existe bel et bien. Pour autant, alors même que le nombre de sujets inclus était en deçà des attentes, une différence statistiquement significative a été mise en évidence pour le bras rTMS vs Switch. Pour un nombre de sujet plus élevé, cette même différence aurait certainement été retrouvée. En revanche, plus de sujets inclus aurait peut-être permis d’en savoir plus sur la différence d’efficacité entre les bras Switch et Add-on d’Aripiprazole.
Le nombre de patients n’ayant effectué aucune passation de la MADRS après randomisation est plus important pour la rTMS. Cela signifie que davantage de patients du bras rTMS ont été perdus de vue immédiatement après la randomisation. En effet, les auteurs rapportent qu’une partie des participants aurait refusé la rTMS à cause d’une opinion défavorable. Les résultats de ce bras sont donc à considérer comme portant sur un échantillon de participants ayant un avis suffisamment bon de la stimulation transcrânienne pour l’accepter en traitement, ce qui peut potentiellement constituer un biais.
Une fois le traitement commencé, en revanche, il y a eu autant de perdus de vus dans chacun des groupes.
2. L’étude DEPRE’5
Il s’agit d’une étude pragmatique randomisée multicentrique publiée en juin 2025 dans le British Journal of Psychiatry (https://doi.org/10.1192/bjp.2025.13) qui évalue l’efficacité de différentes stratégies thérapeutiques de deuxième ligne chez des patients souffrant de dépression résistante à une seule ligne de traitement. Il s’agit donc de patients moins résistants que dans l’étude précédente, et ce n’est pas stricto sensu une étude sur la dépression résistante.
Elle s’inscrit dans une logique de recherche comparative pragmatique avec cinq bras parallèles, et une évaluation en aveugle.
L’objectif principal était de comparer stratégie d’optimisation de la dose d’ISRS (SSRI-Opt) à quatre autres stratégies, avec 257 participants randomisés en 5 bras :
- Stratégie 1 : optimisation de la dose de ISRS (ISRS-opt) = 51 patients
- Stratégie 2 : ajout de Lithium (ISRS + Li) = 46 patients
- Stratégie 3 : ajout de Nortriptyline (ISRS + NTP) = 48 patients
- Stratégie 4 : switch pour la venlafaxine (VEN) = 55 patients
- Stratégie 5 : ajout d’une psychothérapie structurée de type résolution de problème « problem-solving therapy » (ISRS + PST) = 57 patients
Tous les participants étaient en échec d’un ISRS de première ligne.
L’évaluation principale portait sur les taux de réponse (diminution ≥50% du score) et de rémission (score HDRS-17 ≤ 7) après six semaines de traitement, mesurés par des évaluateurs formés et en aveugles.
Le taux de réponse à six semaines était en moyenne de 28,2% dans les stratégies 2 à 5 versus 14,3% pour la stratégie 1 (différence statistiquement significative). Concernant la rémission, les taux étaient respectivement de 16,9% contre 12,2%, mais cette différence n’était pas statistiquement significative.
Les effets les plus notables concernaient uniquement deux des quatre stratégies alternatives :
- Le switch pour Venlafaxine (stratégie 4)
- L’ajout de psychothérapie de type PST (stratégie 5)
Sur le plan de la tolérance, la psychothérapie était évidemment associée au plus faible taux d’effets indésirables, tandis que l’ajout de nortriptyline (ISRS+NTP) en présentait le plus (28,1% vs 75%, p < 0,01), bien que la majorité des effets rapportés aient été bénins.
Ces résultats suggèrent que, chez les patients n’ayant pas répondu à un ISRS, les stratégies de switch vers venlafaxine ou d’ajout de psychothérapie structurée sont probablement plus efficaces qu’une simple augmentation de dose, toutefois, plusieurs limites doivent être gardées en tête :
- La durée du suivi est courte (6 semaines), ce qui est insuffisant pour évaluer le maintien de l’effet ou la rechute.
- Le manque de puissance statistique affecte la robustesse des comparaisons, notamment pour les taux de réponse.
- L’absence de bras rTMS dans ce protocole, alors que cette option est de plus en plus intégrée dans les algorithmes de deuxième ou troisième ligne, est à noter.
Une critique importante de cette étude a été formulée par Daniel Carlat, psychiatre américain et éditeur reconnu, qui souligne que les auteurs concluent de façon un peu péremptoire que « les patients souffrant de dépression majeure et ne répondant pas aux ISRS bénéficieraient de toute autre stratégie de deuxième ligne en dehors de l’optimisation posologique ». Or, comme il le rappelle, l’étude n’était pas en double aveugle, ce qui signifie que les patients savaient s’ils continuaient « simplement » le même traitement avec une dose plus élevée. Rajnish Mago, sur le site Simple and Practical, note avec justesse : « Je me demande comment ces patients ont réagi en apprenant qu’ils avaient été randomisés pour rester sous le même antidépresseur… Si je me mets à leur place, je doute que cette information favorise une amélioration. » Autrement dit, un biais d’attente négatif pourrait avoir contribué à l’inefficacité relative de ce bras.
Par ailleurs on savait déjà que l’augmentation posologique était peu pertinente avec la plupart des ISRS, sauf peut-être avec la Sertraline (cf. ici), qui fait justement figure d’exception. Il aurait également été intéressant de savoir si un dosage plasmatique avait été réalisé en amont de l’optimisation, car augmenter une dose sans vérifier les taux plasmatiques préalables a peu de sens, et risque d’aboutir à une inefficacité autant qu’à une surmédication.
En somme, DEPRE’5 renforce l’idée selon laquelle, après échec d’un ISRS, il est potentiellement préférable d’envisager un changement de stratégie plutôt qu’un simple ajustement de posologie (sauf exception), avec une préférence pour l’ajout de psychothérapie structurée et le switch pour un antidépresseur type IRSNa.
Conclusion pour la pratique clinique
Face à un patient souffrant de dépression partiellement résistante, les études suggèrent que l’ajustement posologique isolé d’un ISRS est rarement suffisant sauf exception, et donc que le switch pour la Venlafaxine (IRSNa) ou l’ajout de psychothérapie structurée sont des options plus efficaces, mieux tolérées que l’augmentation de dose.
En cas de résistance plus marquée, l’étude ASCERTAIN-TRD suggère que l’ajout d’Aripiprazole ou d’une cure de rTMS est supérieur à un simple switch pour un IRSNa, avec un effet significatif en faveur de la rTMS.
La hiérarchisation des interventions doit donc intégrer le degré de résistance, la tolérance attendue, les préférences du patient et l’accès aux techniques disponibles. La rTMS s’impose comme une stratégie robuste dès la deuxième ou troisième ligne. La psychothérapie reste une intervention de référence, non seulement pour son efficacité mais aussi pour sa tolérance. Enfin, avant toute modification de dose, un dosage plasmatique peut permettre d’éviter des ajustements inutiles.
Article rédigé par ORP et AB
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